Román sleduje osudy čtyř generací zámožné rodiny Buddenbrookových v Lubeku, která postupně prochází úpadkem v ekonomické, morální i duševní rovině. Zakladatelem rodinného podniku je Jan Buddenbrook. Jeho syn Jan úspěšně v rozvoji firmy pokračoval a měl syny Tomáše a Kristiána a dcery Antonií a Kláru. Hlavním tématem románu jsou osudy Janových dětí. Prosperující podnik přebírá syn Tomáš, ale kvůli tvrdé konkurenci, finančním problémům, spekulacím a nešťastnému manželství nakonec umírá. Jeho bratr Kristián je nemocný, pohodlný a líný, postrádá píli a žije bohémským životem. Sestra Antónia prožila dvě nešťastná manželství s muži, kteří se o ni ucházeli kvůli jejímu věnu a společenskému postavení. Majetek Buddenbrookových postupně klesá a po smrti senátora Tomáše jeho žena Gerda prodává jak firmu, tak dům. Jejich syn Hanno onemocní tyfem a umírá v patnácti letech jako poslední potomek, čímž rod Buddenbrookových zaniká.