Lidská skvrna vypráví silný příběh univerzitního profesora, jehož život se v sedmdesáti letech zásadně změní kvůli nešťastné formulaci. Z vrcholu úspěchu se ocitá v hlubokém ponížení a čelí společenskému odsouzení. Roth v tomto dramatickém příběhu zkoumá, jak se člověk vzpírá konvencím a morálním pravidlům. Kniha je plná bohatého jazyka, pronikavých postřehů a srovnání, a přesvědčivě ukazuje složitost lidské existence a paradoxy současného světa, přičemž se vrací k myšlenkám a dilematům, které provázely lidstvo od starověku. Lidská skvrna je považována za jedno z nejvýznamnějších děl americké literatury dvacátého století.