Na Zemi v jednadvacátém století se rozšířil tiberium, mimozemská látka s potenciálem zachránit lidstvo, ale i ho zničit. Tiberium sice nabízí řešení globální energetické krize, zároveň je však ničivý – způsobuje nemoci, smrt a devastaci. Rozdělení planety na dvě znepřátelené skupiny je přímým důsledkem tiberia: Globální Defenzivní Iniciativu (GDI), která se snaží udržet kontrolu, a Bratrstvo Nod, teroristickou organizaci s ambicemi supervelmoci, která v tiberium věří s náboženským zanícením. Mezi těmito dvěma frakcemi již proběhly dvě celosvětové války s milióny obětí. V roce 2047 přinutil zákeřný útok Nodu GDI k plné mobilizaci. Začala další světová válka a budoucnost lidstva visí na vlásku. Elitní 22. pěchotní divize GDI má za úkol překazit plány Nodu a zabránit dalšímu propadu světa do chaosu a zbytečných ztrát na životech. Ale uprostřed zuřících celosvětových bojů se objevují záhadní vetřelci, kteří mohou znamenat konec lidské rasy.