Samuel Huntington studoval na Yale a Harvardu, kde v roce 1950 získal doktorát a následně i působil jako pedagog. Jeho zájem se soustředil na vztah mezi armádou a civilní správou, státní převraty a dopady imigrace. Zviditelnil se knihou Politický řád v měnících se společnostech (1968), v níž upozornil, že modernizace v postkoloniálních zemích sama o sobě nezaručuje vznik demokracie. Podle něj je pro stabilní demokracii klíčová síť silných institucí, především stabilních politických stran. Pokud politická mobilizace převýší jejich kapacitu, může být politický systém destabilizován.
Jeho článek (1993) a kniha Střet civilizací (1996) vyvolaly rozsáhlou debatu. Huntington v nich zpochybnil tehdejší přesvědčení o „konci dějin“ a pokojném šíření demokracie po pádu komunismu. Místo toho předložil myšlenku střetu několika soupeřících civilizací, z nichž zejména indická, konfuciánská a islámská nabývají na významu. Rozlišuje celkem osm civilizací: západní, slovansko-pravoslavnou, islámskou, hinduistickou, konfuciánskou, japonskou, latinskoamerickou a africkou. Předpovídal, že budoucí konflikty nebudou probíhat mezi státy, ale mezi kulturami a civilizacemi, a to především na tzv. zlomových hranicích, kde se civilizace setkávají. Západ by se na tyto konflikty měl připravit a v případě potřeby do nich zasáhnout. Kritici však jeho koncept „civilizací“ považují za zjednodušující a argumentují, že přeceňuje kulturní rozdíly a ignoruje vnitřní rozmanitost jednotlivých kulturních oblastí.
V knize „Kdo jsme?“ (2004) se zabýval americkou národní identitou a varoval před jejím oslabením v důsledku imigrace z Latinské Ameriky, která by podle něj mohla vést k rozdělení USA na „dvojí lid, dvojí kulturu, dvojí jazyk“. Tento postoj rozvinul i v článku „Hispánská výzva“ (2004), kde se snažil chránit hodnoty „bílých, britských a protestantských Američanů“. Kritici mu však vyčítají, že tyto hodnoty nedokáže jasně definovat a že jeho názory spíše podněcují národnostní, náboženské a rasové napětí.
V roce 1986 Americká National Academy of Sciences odmítla Huntingtonovu nominaci poté, co dva profesoři matematiky zpochybnili jeho argumentaci ohledně politické situace v Brazílii, kterou považovali za matematicky chybnou a za snahu o vytvoření zdání vědeckosti, která v jeho práci chybí.